重磅消息：FDA批準(zhǔn)首個(gè)依據(jù)生物標(biāo)志物劃分的抗腫瘤療法

來(lái)自5月23日FDA官網(wǎng)的消息，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了默沙東的PD-1抗體Keytruda用于治療所有攜帶修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷（dMMR）的無(wú)法手術(shù)/轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤。這是FDA歷史上第一次按照基因缺陷而不是發(fā)病組織批準(zhǔn)抗癌藥物，反映監(jiān)管部門對(duì)腫瘤藥物的新認(rèn)識(shí)。 

FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤藥物辦公室主任、腫瘤創(chuàng)新中心主任Richard Pazdur博士表示：“這是抗癌史上一個(gè)重要的進(jìn)步。到目前為止，F(xiàn)DA一直依據(jù)癌癥的發(fā)病部位（如肺癌、乳腺癌）批準(zhǔn)治療方法?，F(xiàn)在我們第一次基于腫瘤生物標(biāo)志物而不是腫瘤原始位置批準(zhǔn)了一種新藥。”

Keytruda是一種人源化的單克隆抗體，通過(guò)增加機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力來(lái)幫助檢測(cè)和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。Keytruda可有效阻斷PD-1受體及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而活化T淋巴細(xì)胞，狙擊腫瘤細(xì)胞。在目前被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，Keytruda以每三周30分鐘的靜脈內(nèi)輸注形式給藥。注射用Keytruda存在于100毫克的一次性使用小瓶中。

dMMR的發(fā)現(xiàn)源自Keytruda在CRC的一個(gè)二期臨床試驗(yàn)。2015年ASCO默沙東公布了dMMR作為一個(gè)生物標(biāo)記對(duì)Keytruda在CRC病人應(yīng)答的影響。有MMR缺陷病人應(yīng)答率為62%，而MMR正?；颊邞?yīng)答率為0%。這令dMMR成為比PD-L1還可靠的生物標(biāo)記。顯然后來(lái)前瞻性測(cè)定dMMR也更好富集了應(yīng)答人群，Keytruda這個(gè)廣譜適應(yīng)癥去年11月獲得FDA優(yōu)先審批。 

傳統(tǒng)的腫瘤診斷和治療是根據(jù)發(fā)病組織，此前所有藥物都是按發(fā)病組織批準(zhǔn)。隨著人類基因組的破解和我們對(duì)腫瘤發(fā)生理解的深入，針對(duì)特定致癌基因的所謂“籃子試驗(yàn)”（basket trials）也悄然興起。這種針對(duì)致癌基因的治療在一定程度上很容易理解。如同警察打擊犯罪分子，小偷有小偷的治理辦法、毒販有毒販的治理辦法，這些辦法應(yīng)該和罪犯在紐約還是在北京關(guān)系不大。當(dāng)然實(shí)際情況要復(fù)雜得多。不同組織的生物環(huán)境和伴隨變異不同，目標(biāo)基因在不同組織腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用也不同。如果考慮腫瘤微環(huán)境的其它組分，那么情況會(huì)更復(fù)雜。比如PD-1抗體目前在前列腺癌幾乎無(wú)效。 

2015年第一個(gè)根據(jù)BRAFV600變異的非惡黑實(shí)體瘤綜合試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，標(biāo)志者腫瘤治療開(kāi)始從組織為中心向基因?yàn)橹行膬A斜?，F(xiàn)在美國(guó)癌癥研究院正在進(jìn)行一個(gè)針對(duì)包括EGFR、HER2等30多個(gè)致癌基因的籃子試驗(yàn)（NCI-MATCH），試驗(yàn)結(jié)果會(huì)幫助我們了解這個(gè)治療策略的可靠性。有意思的是雖然靶向療法理論上最適合按基因分類治療，臨床試驗(yàn)也早就開(kāi)始，但是免疫療法卻成為第一個(gè)上市的非組織特異抗癌藥物。 

去年Keytruda傳來(lái)好消息：膀胱癌3期成功，Keytruda的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃包括了涉及30多種腫瘤類型的360多個(gè)臨床試驗(yàn)，其中近200項(xiàng)試驗(yàn)是Keytruda與其他癌癥治療方案的結(jié)合使用。針對(duì)泌尿生殖系癌癥適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，默沙東在膀胱癌領(lǐng)域中擁有最大的免疫腫瘤學(xué)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。

上周Keytruda又獲批聯(lián)合臨床上最常用的一種化療方案【培美曲賽（pemetrexed，品牌名：Alimta，力比泰，禮來(lái)研發(fā)）+卡鉑（carboplatin），pem/carbo】，用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者的一線治療，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)情況如何。

這一批準(zhǔn)使Keytruda成為首個(gè)用于組合療法治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的PD-L1免疫療法。Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用藥方案，將為更龐大的肺癌患者提供一種重要的一線治療選擇。同時(shí)，此次批準(zhǔn)使Keytruda成為首個(gè)也是唯一一個(gè)可同時(shí)作為一種單藥療法和組合療法用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的PD-1免疫療法。

安全性方面，Keytruda治療相關(guān)的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)包括：肺炎、腸炎、肝炎、腎炎以及內(nèi)分泌疾病的發(fā)生。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，Keytruda應(yīng)暫緩或停止治療，并在適當(dāng)時(shí)候給予皮質(zhì)類固醇激素治療。此外，Keytruda也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的或危及生命的輸液相關(guān)反應(yīng)。因此，在給予Keytruda輸液治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)視患者輸液相關(guān)反應(yīng)的癥狀和體征，對(duì)于3級(jí)或4級(jí)反應(yīng)，應(yīng)停止輸注并永久停止Keytruda治療。

根據(jù)Keytruda的作用機(jī)制，將該藥用于懷孕的患者治療可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。具有生育潛力的女性患者，在接受治療前，應(yīng)告知該藥對(duì)胎兒的潛在危害。